UC Irvine testet KI-identifizierte Serotonin-Targets in Fentanyl-Rattenstudie

Die Behandlung von Opioidabhängigkeit stützt sich bisher vor allem auf Substanzen wie Buprenorphin und Methadon, die nach dem Prinzip der Schadensminimierung wirken – ein Opioid wird eingesetzt, um den Patienten von einem anderen zu entwöhnen. Das in Morgantown (West Virginia) ansässige Unternehmen GATC Health wollte diesen Weg nicht gehen. Stattdessen entwickelte es mit seiner KI-Plattform Operon einen Wirkstoffkandidaten, der die zugrunde liegende neurobiologische Störung adressiert.

GATC Health setzte seine Operon-KI-Plattform ein, um aus Hirngewebe von 20.000 verstorbenen Fentanyl-Abhängigen eine Biomarker-Signatur zu identifizieren. Auf dieser Grundlage entwickelte das Unternehmen die Verbindung GATC-1021, die auf Serotonin-Signalwege zielt, die mit Sucht in Verbindung gebracht werden.

Die eigentlichen Tierversuche führte Christie Fowler, Professorin an der University of California Irvine, in ihrem Labor durch. GATC Health trat an sie heran, um die präklinischen Studien zu übernehmen. Ihre Ergebnisse wurden in den *Proceedings of the National Academy of Sciences* veröffentlicht.

Die Operon-Plattform simuliert nach Angaben von GATC Health menschliche Physiologie und Biochemie, um Wirksamkeit, Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen eines Wirkstoffs rechnerisch vorherzusagen, bevor Laborarbeit beginnt. Im Fall von GATC-1021 identifizierte Operon zwei Rezeptoren im Gehirn als Angriffspunkte: den Serotonin-2A- und den Serotonin-6-Rezeptor.

Fowler ordnet diesen Ansatz als ungewöhnlich ein: „Das ist ein nuancierterer Ansatz, mit unterschiedlichen Aktivierungsgraden zweier Rezeptoren, um zu sehen, ob wir ein besseres Ergebnis erzielen können – und genau das konnten wir zeigen." Historisch wird in der Wirkstoffentwicklung typischerweise nur ein Rezeptor adressiert.

Im Versuchsaufbau erhielten Ratten über einen implantierten Katheter Fentanyl per Infusion und wurden trainiert, durch Hebeldrücken Infusionen auszulösen – ein Standardverfahren zur Messung von Selbstverabreichungsverhalten. Getestet wurden zwei Verbindungen; GATC-1021 erwies sich als wirksamer.

Laut Fowler zeigte sich im Verlauf der Tests „eine Abnahme der Anzahl der Fentanyl-Infusionen, die Ratten nahmen also weniger Fentanyl über die Zeit." Verhaltensprüfungen ergaben keine negativen Nebenwirkungen. Die Verbindung steigerte zudem Marker für Neuroplastizität – die Fähigkeit des Gehirns, sich anzupassen und zu verändern.

Für die interne Entwicklung gibt GATC-Wissenschaftlerin Alexa Martin an, dass vom Projektbeginn in Morgantown bis zur Stufe der Tierversuche etwa zweieinhalb Jahre vergangen seien – statt der in der klassischen Pharmaentwicklung üblichen zwölf Jahre bis zur FDA-Einreichung.

Die UC Irvine war in diesem Projekt als ausführende Stelle für die präklinische Testung eingebunden, nicht als Entwicklerin der KI-Plattform. Die Rolle von Professorin Fowler bestand darin, die von Operon generierten Hypothesen zu Rezeptor-Targets im Tiermodell zu überprüfen und zu publizieren. Sie selbst ist nach eigener Aussage an den nächsten Entwicklungsschritten nicht beteiligt.

GATC Health verfolgt inzwischen eine Investigational New Drug-Zulassung bei der FDA mit dem Ziel, in Kürze klinische Studien am Menschen zu beginnen. Fowler hält darüber hinaus eine breitere Anwendung für denkbar: Da andere Suchtmittel wie Kokain und Nikotin ähnliche mechanistische Wege im Gehirn nutzen, könnte GATC-1021 möglicherweise auch dort wirksam sein.