University of Washington IPD: KI-gestütztes Proteindesign für Medikamentenentwicklung

Die klassische Methode zur Antikörperentwicklung beruht auf der Immunisierung von Tieren und der anschließenden Beobachtung, ob brauchbare Moleküle entstehen – ein langsamer, kostenintensiver und wenig vorhersehbarer Prozess. Gleichzeitig war das gezielte Entwerfen von Proteinen mit gewünschten Eigenschaften über Jahrzehnte eine der zentralen offenen Fragen der Biochemie. Andrew Borst, Leiter der Elektronenmikroskopie-Abteilung am IPD, bezeichnete das Ziel, Antikörper vollständig vom Computer aus zu entwerfen, als „grand challenge – a pipe dream".

Das Institute for Protein Design (IPD) der University of Washington unter der Leitung von David Baker entwickelt KI-gestützte Werkzeuge, die Proteine modellieren und neue Molekülstrukturen für konkrete biologische Aufgaben vorschlagen. Eines dieser Werkzeuge ist RoseTTAFold. Microsoft nannte die Zusammenarbeit mit Bakers Labor und RoseTTAFold explizit als Beispiel für „transformational things" durch fortgeschrittene KI.

In der jüngsten, in der Fachzeitschrift *Nature* veröffentlichten Arbeit richteten Forscher des IPD den Fokus auf Antikörper. Konkret wurden die sechs flexiblen Schleifen an den Antikörperarmen – die Strukturen, die an Ziele wie Viren oder Toxine binden – vollständig neu am Computer entworfen. Der übrige Teil des Antikörpers, das sogenannte Framework, blieb dabei menschlich, um das Risiko einer Immunabstoßung bei Patienten zu verringern.

Darüber hinaus arbeiten IPD-Doktorandinnen wie Christina Savvides an proteinbasierten Ansätzen für spezifische Erkrankungen, etwa Rheuma. Ziel ist es, gezielt in das Immunsystem einzugreifen, ohne – wie bei bestehenden Therapien – Kollateralschäden an Gewebe und Organen zu verursachen.

Die KI-Systeme des IPD lernen aus bekannten Proteinstrukturen und deren Funktionen und schlagen auf dieser Grundlage vollständig neue Moleküldesigns vor. Bei der Antikörperarbeit wurden alle sechs Bindungsschleifen von Grund auf neu generiert: „We are starting totally from scratch – from the loop perspective – so we're designing all six", erläuterte Postdoktorand Robert Ragotte.

Die computergenerierten Designs werden anschließend im Labor getestet und auf Basis der experimentellen Befunde digital weiterentwickelt – eine enge Rückkopplung zwischen Computerwissenschaftlern und experimentellen Biologen. Die verwendete Software für das Antikörperdesign ist auf GitHub frei verfügbar. Teile der Technologie wurden von Xaira Therapeutics, einem von IPD-Alumni gegründeten Biotech-Unternehmen, für die kommerzielle Weiterentwicklung lizenziert.

Die Labortests der KI-generierten Antikörper lieferten Ergebnisse, die den Vorhersagen des Systems entsprachen. Die Antikörper wurden gegen reale Ziele getestet, darunter Hämagglutinin – ein Protein des Influenzavirus, das die Infektion ermöglicht – sowie ein Toxin des Bakteriums *C. difficile*. Borst beschrieb das Ergebnis: „They were binding in the right way with the right shape against the right target at the spot of interest that would potentially be useful for some sort of therapeutic effect."

Über diese aktuelle Arbeit hinaus hat das IPD bereits konkrete medizinische Ergebnisse erzielt: Ein COVID-19-Impfstoff auf Basis computerdesignter Proteine ist im Vereinigten Königreich und in Südkorea zugelassen. Weitere Projekte befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien, darunter ein universeller Grippeimpfstoff, der sich laut IPD derzeit in klinischen Tests befindet, sowie Ansätze für Antivenome, Antibiotika gegen resistente Keime, Malaria-Impfstoffe und Krebstherapien. Baker hat bislang 21 Biotech-Unternehmen gegründet, viele davon in Seattle. Für seine Grundlagenarbeit zum computergestützten Proteindesign erhielt er den Nobelpreis für Chemie.

Die Forschung des IPD steht exemplarisch für einen Paradigmenwechsel in der Wirkstoffforschung: Statt zufälliger biologischer Prozesse tritt gezieltes, KI-gestütztes molekulares Design. Die Forscher betonen jedoch, dass die bislang erzeugten Antikörper erst der Anfang sind. Weitere Optimierungen hinsichtlich Löslichkeit, Bindungsaffinität und Immunverträglichkeit sind notwendig, bevor mögliche Therapien Patienten erreichen können. Trotz der bereits erzielten Durchbrüche bleibt der Weg von der Laborentdeckung zur zugelassenen Therapie lang und erfordert klinische Studien sowie regulatorische Zulassungsverfahren.